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Macacos-esquilo são pequenos e ágeis, tornando-os alvos para variedade de predadores. Animais que comem macacos-esquilo incluem:
Aves de rapina: Águias harpia, falcões e corujas, especialmente para macacos jovens.
Cobras: Cobras grandes como jiboias e anacondas.
Grandes felinos: Onças-pintadas e jaguatiricas na floresta amazónica.
Outros mamíferos: Pumas, onças-pintadas, e até macacos grandes como capuchinhos.
Predadores variam dependendo da localização e ecossistema específico, pois macacos-esquilo são encontrados principalmente na floresta amazónica e outras regiões tropicais da América do Sul.