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Apesar dos seus formidáveis espinhos, ouriços-cacheiros são predados por vários predadores determinados.
Lobos: Fortes o suficiente para superar defesas do ouriço, lobos frequentemente visam indivíduos jovens, velhos ou feridos.
Ursos: Ursos, particularmente ursos pretos, têm poder para subjugar ouriços-cacheiros.
Pumas (Leões da Montanha): Estes predadores ágeis usam garras afiadas e mordidas poderosas para vencer defesas do ouriço.
Linces: Grandes felinos selvagens como lince do Canadá caçam ouriços-cacheiros usando força e habilidade.
Pekans (Fishers): Ágeis e destemidos, pekan podem caçar ouriços-cacheiros evitando espinhos.
Glutões (Wolverines): Com temperamento feroz, maxilares fortes e pelagem espessa, glutões estão entre poucos animais capazes de caçar ouriços-cacheiros com sucesso.
Linx-ruivos (Bobcats): Embora menos comum, linx-ruivos foram observados predando ouriços-cacheiros menores ou menos experientes.
Ouriços-cacheiros são geralmente bem-sucedidos defendendo-se, por isso predação é relativamente incomum.