Tubarões-brancos estão no topo da cadeia alimentar marinha e geralmente têm poucos predadores. No entanto, alguns predadores ocasionais são conhecidos:
- Baleias-orcas (Orcas): Predadores sociais altamente inteligentes que caçam em bandos e são conhecidos por alvejar e alimentar-se de tubarões-brancos.
- Tubarões-brancos maiores: Canibalismo pode ocorrer quando indivíduos maiores predam menores, tipicamente quando recursos alimentares são escassos.
- Humanos: Caça e pesca causaram declínios populacionais em algumas regiões, tornando humanos o maior predador de tubarões-brancos.