Os macacos-aranha têm poucos predadores naturais devido ao seu tamanho e agilidade, mas não são imunes.
Onças-pintadas, harpias e grandes jiboias podem predá-los, especialmente indivíduos jovens ou feridos. Humanos continuam a ser uma ameaça significativa através da caça e destruição do habitat.
Adultos saudáveis estão geralmente seguros da maioria dos predadores.