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A ingestão alimentar de um lobo cinzento depende da idade, sexo e nível de atividade. Em média, um lobo cinzento come cerca de 4,5 kg de comida por dia, embora alguns possam comer até 9 kg enquanto outros comem apenas 2,3 kg.
A maior parte de sua dieta consiste em carne, especialmente ungulados como veados, alces, alces-moose e caribus. Também comem roedores, coelhos, pássaros, peixes e carniça.
Lobos caçam em matilhas de 6 a 12 em média, embora as matilhas possam variar de 2 a 30 lobos. São caçadores eficientes com cerca de 80% de taxa de sucesso, tipicamente perseguindo a presa até cansar antes de matá-la com uma mordida na garganta ou pescoço.
Lobos ajudam a regular populações de presas e limpam carniça, desempenhando papel importante no ecossistema.