Os cães-da-pradaria têm variedade de predadores nas pradarias, incluindo:
Mamíferos
- Coiotes: Predador mais comum, caçam frequentemente em matilhas.
- Texugos: Escavam tocas para capturar presas.
- Furões: Furão-pé-preto é predador especializado de cães-da-pradaria.
Aves
- Gaviões: Gavião-de-cauda-vermelha e gavião-ferruginoso predam cães-da-pradaria.
- Corujas: Coruja-grandona e coruja-das-tocas caçam-nos.
Répteis
- Cobras: Cascavéis e cobras-de-gartão comem crias e às vezes adultos.
Outros
- Humanos: Não predador natural, mas atividade humana impacta populações via destruição habitat e caça.
Predadores específicos numa área dependem do ambiente local e abundância de outras presas.