Os principais predadores do ornitorrinco são grandes predadores aquáticos, como crocodilos de água doce, goannas (grandes lagartos australianos), ratos de água, cobras e corujas poderosas. Além disso, raposas, dingoes e gatos ocasionalmente atacam ornitorripos, particularmente em áreas onde foram introduzidas ou onde suas populações não são tão abundantes. Em regiões com uma maior concentração de populações de ornamentação, como a costa leste da Austrália, Goannas, crocodilos de água doce e cobras grandes representam a maior ameaça à sobrevivência desses notáveis mamíferos semi-aquáticos.