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Tubarões são os principais predadores de raias-águia-pintadas. Espécies como tubarão-branco, tubarão-tigre, tubarão-touro e tubarão-limão são conhecidos por caçá-las.
Orcas e certos golfinhos, incluindo golfinhos-roazes e golfinhos-de-risso, também predam raias-águia-pintadas. Leões-marinhos, como leão-marinho-da-califórnia e leão-marinho-de-steller, usam velocidade e agilidade para capturá-las também.
Humanos são outro predador principal, frequentemente capturando raias-águia-pintadas para carne, barbatanas e pele.