Embora os tubarões-brancos sejam predadores de topo, eles têm inimigos naturais e ameaças:
- Outros tubarões-brancos: São conhecidos por serem canibais e podem predar membros menores da sua própria espécie.
- Orcas: As baleias assassinas são predadores de topo que caçam e matam tubarões-brancos.
- Focas-elefante: Estes grandes mamíferos marinhos podem defender-se e já foram conhecidos por matar tubarões-brancos.
- Leões-marinhos: Leões-marinhos ágeis conseguem por vezes esquivar-se e ferir tubarões-brancos.
- Baleias-jubarte: Estas baleias poderosas já foram observadas a usar as caudas para bater ou atordoar tubarões-brancos.
Os humanos também representam uma ameaça significativa através da pesca, captura acidental e degradação do habitat.