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A extinção de grandes animais foi provavelmente causada por vários fatores interagentes, não por uma única razão.
Mudanças no clima e na vegetação reduziram habitats adequados e fontes de alimento.
Humanos primitivos caçavam megafauna para alimento e recursos, como mostram marcas de corte em ossos em sítios arqueológicos.
Animais domesticados como gado e cavalos podem ter competido com a megafauna por pastagens.
Doenças de animais domesticados poderiam ter devastado a megafauna sem imunidade prévia.
Diferentes espécies desapareceram em diferentes tempos e lugares, dificultando identificar uma causa universal.