Devido à sua mordida venenosa e tamanho dominante, dragões-de-komodo adultos têm muito poucos predadores. Humanos são sua principal ameaça, através de caça furtiva ilegal e destruição de habitat.
Jovens dragões-de-komodo estão mais em risco. Predadores incluem répteis maiores como a píton-reticulada e grandes aves de rapina como a águia-filipina ou marabu. Dragões adultos também podem canibalizar juvenis quando alimento é escasso.